克罗恩病诊疗策略在变迁,如何打好生物制剂

生物制剂的出现，能克服传统药物的不足，让患者更多获益。在此之下，我们需要重新思考CD的诊疗策略。克罗恩病是（CD）是炎症性肠病（IBD）的类型之一。作为一种迁延不愈的慢性进展性疾病，CD的病程常表现为缓解、复发交替出现，随着病程的延长，会造成肠道不可逆损伤，导致手术率、住院率升高以及癌变的风险增加。近10年来，随着对病理机制的深入了解，越来越多的生物制剂开始广泛用于CD的治疗，CD的诊疗现状发生了诸多变化。那么，伴随着进入生物制剂新时代，CD的诊疗策略发生了怎样的变迁？我们一探究竟。克罗恩病的再认知提高对疾病认知是制定合理的治疗策略的前提。随着医学的不断发展，CD的严重程度判断标准和治疗标准都发生了变化。

■CD病情评估标准变迁：从主要依据症状到强调客观评估

CD诊断成立后，需要进行全面的病情评估以制订治疗方案。以往病情评估主要依据临床症状，但是研究发现约69%的无临床症状CD患者仍存在炎症[1]，基于症状的评估方法并不能衡量潜在的炎症水平。因此，在当前临床实践中，强调用更客观的方法来判断CD疾病严重程度，如内镜、影像学、组织学和生物标志物评估。在维得利珠单抗用于CD治疗的VERSIFY[2]和LOVE-CD[3]研究中，分别使用了整体组织学疾病活动评分（GHAS）和组织学分级量表（GS），是将CD组织学愈合作为探索性研究终点的先驱性研究。VERSIFY研究还通过探索性分析，使用磁共振活动指数（MaRIA）评估了CD患者的肠黏膜损伤和深层透壁损伤，正是基于磁共振肠造影（MRE）的结果（图1）。图1.MaRIA指数

■CD治疗目标演变：从改善症状到追求深度缓解达标治疗

二十年前，CD的治疗目标为改善症状、应对疾病发作和复发、提高生活质量和减少激素使用。而现在CD治疗目标已发展为诱导并维持无激素缓解、实现并维持黏膜愈合、改善生活质量、避免并发症、降低疾病相关的死亡率。年，国际炎性肠病研究组织（IOIBD）首次达成国际专家共识[4,5]，针对IBD的治疗确立了12条达标治疗推荐意见，将临床缓解或患者主诉缓解和内镜缓解设定为IBD达标治疗的目标，将影像学缓解设定为无法行内镜检查的CD患者的治疗目标。CD治疗策略的重新思考在CD的评估标准、治疗标准都已经更新换代的前提下，需要重新考虑CD的治疗策略。

■对于有高危因素的CD患者，建议早期选择生物制剂治疗

CD初始治疗策略的制定是临床医生面临的重要问题。国内外指南均推荐有高危因素的CD患者早期选择生物制剂治疗[6,7]，那么未经抗肿瘤坏死因子（TNF）药物治疗或治疗失败是否对后续其他生物制剂疗效有影响？选择新型生物制剂一线治疗，又是否影响后续其他生物制剂的疗效？阿达木单抗CHARM研究[8]和维得利珠单抗VERSIFY研究[2]均表明，抗TNF药物治疗失败的CD患者使用这些生物制剂治疗的疗效均劣于未经抗TNF治疗的患者。而Bressler等的研究表明，CD患者一线使用维得利珠单抗并不会影响二线抗TNF药物的疗效[9]（图2）。图2.CD患者一线使用维得利珠单抗不会影响二线抗TNF药物6个月疗效

■相对快速起效，早期疾病控制有助于CD更好的长期结局

疾病早期干预仍然是减缓CD疾病进展的关键，在“机会窗”内，尽早开始有效治疗可能会减缓疾病进展和肠道损伤。需要注意的是，早期疾病控制和单纯的快速起效不同。CD治疗的快速起效意味着快速缓解症状，而早期疾病控制涵盖了临床缓解、内镜缓解以及炎症指标、生物标志物的正常化，能更客观的提示肠道炎症的有效控制（图3）。不同于单纯的快速起效，早期疾病控制有助于CD患者获得更好的长期结局[10]。图3.早期疾病控制有助于CD患者获得更好的长期结局生物制剂应怎样“出牌”在生物制剂的应用中，如何选择一线治疗药物，以及如何监测疗效是临床医生需要思考的重要问题。

■怎样精准预测生物制剂的疗效

研究表明吸烟、病程长、空腹C肽（FCP）基线升高和持续的抗抗体预示着生物制剂的疗效较差[11-13]，而病程短、CRP水平高则预示着良好的生物学疗效[14-15]。既往生物制剂治疗对后续生物制剂治疗也有影响，抗TNF药物治疗失败将降低后续生物制剂的疗效和应答[16]（图4）。图4.未使用抗TNF药物治疗的患者对维得利珠单抗临床应答率更高多组学技术分析可提高精准预测生物制剂疗效的能力，目前已经有针对抗TNF药物和维得利珠单抗的疗效预测系统，可以帮助临床医生更精准地选择治疗药物（图5）。收集入组GEMINI2和3临床试验的活动性CD患者数据，共26周（n=）,并进行了Logistic回归分析，以确定与临床、无类固醇和持久缓解相关的因素。研究开发并验证了评分系统，以鉴定最可能对维得利珠单抗治疗26周有反应的CD患者。图5.预测维得利珠单抗患者缓解率的评分系统

■生物制剂需综合考虑疗效、安全性和患者意愿等多重因素

目前CD治疗中可选择的生物制剂众多，有抗整合素药物维得利珠单抗、抗-TNF药物英夫利西单抗和阿达木单抗、以及抗-白介素药物乌司奴单抗，可以说临床医生多“牌”在手，而如何“出牌”是需要思考的重要问题。临床选择药物时，需要平衡药物的有效性、安全性、经济性以及患者意愿等多种因素。在药物有效性方面，研究显示，目前可用的几类生物制剂均可有效诱导并维持缓解。GEMINI2研究结果显示，维得利珠单抗维持治疗第52周的临床缓解率显著高于安慰剂，且维得利珠单抗在未经抗TNF治疗患者中的疗效优于抗TNF治疗失败的患者[16]。图6.维得利珠单抗的长期缓解结果目前尚缺乏比较不同生物制剂CD疗效的头对头研究数据。但在中/重度溃疡性结肠炎（UC）治疗的VARSITY研究中，维得利珠单抗疗效较阿达木单抗更优，其第52周时的临床缓解率（31.3%和22.5%，P=0.）和黏膜愈合率更高（39.7%和27.7%，P0.）[17]。在安全性方面，CD患者使用抗TNF药物会增加感染和恶性肿瘤风险，尤其是联用免疫抑制剂时[18,19]。而维得利珠单抗的肠道特异性作用机制，使其具有较好的安全性，在老年患者、严重或机会性感染的患者，以及有恶性肿瘤病史或风险的患者中有显著优势[20]。需要注意的是，在临床决策过程中，医生需要在充分了解患者价值观、经济状况等的基础上开展医患共同决策，帮助患者实现更佳生活质量。

小结

随着CD的病情评估标准和治疗目标发生改变，针对CD的治疗策略也需要进行调整。相对快速起效，早期疾病控制有助于CD患者获得更好的长期结局。目前多国指南推荐，对于有高危因素的患者，应及早选择生物制剂治疗。对于生物制剂如何“出牌”策略，临床医生可以根据已有的疗效预测系统预测部分生物制剂的疗效，并以现有的研究数据作为参考，为患者量体裁衣，实现个体化治疗！

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