溃疡性结肠炎合并癌变的早期诊治策略

溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）是一种以黏膜炎症为主的慢性炎症性肠病，随着病情的发展，其可以癌变成结直肠癌（colorectalcancer,CRC），称之为结肠炎相关性结直肠癌（colitis-associatedcolorectalcancer,CAC）或UC-CRC，CAC约占CRC的1%[1]；UC-CRC与传统散发的CRC不完全相同，前者是经炎症-异型增生-腺癌途径，而后者则为腺瘤-腺癌模式[2]。有关UC-CRC病因方面主要涉及慢性炎症刺激和肠道菌群的变化等[3]，其癌变的分子机制途径主要与TNF-α依赖的NF-κB途径的激活，IL-6和IL-11依赖的STAT3途径激活，肠道菌群失调等因素导致免疫功能调节异常有关[4]。本文仅就UC合并癌变的早期诊断策略作一简要介绍。

1UC的癌变风险及临床特征

　　UC反复发作致肠道慢性炎症的环境与CRC的发生明显相关，由于UC多发生在青壮年人群，因此，UC-CRC也相对多见于年轻患者；但UC-CRC发生是一个慢性过程，其发生率与UC的病程和严重程度有关。UC-CRC发病率是散发性CRC的4倍～10倍，平均年龄20岁左右[5]，男性相对多见[6]。UC-CRC的预后较无UC病史的CRC差，而且UC-CRC得到诊断时常为进展期[7]，因此认识UC-CRC患者的危险因素及随访监测十分重要。

2风险因素

2.1年龄

　　研究发现UC初发年龄是CRC的独立危险因素。Jess等[8]的队列研究显示，UC-CRC的发病风险与UC发病年龄明显相关，在儿童或青少年（0岁～19岁），风险最高（RR=43.8;95%CI:27.2~70.7），而20岁～39岁年龄段为2.65（95%CI:1.97~3.56），而老年患者（60岁～79岁）的患癌风险最低（RR=0.76;95%CI:0.62~0.92）。但也有研究报道[9]，UC-CRC患癌风险没有如此高，儿童或青少年UC（0岁~19岁）病程25年的CRC风险为1.64%（95%CI:0.25%~3.00%），20岁~39岁年龄段为0.80%（95%CI:0.39%~1.20%），而二年龄段相应匹配25年对照组则分别为0.05%(95%CI:0.03%~0.07%)和0.47%(95%CI:0.43%~0.50%)。而基于人群的荟萃分析数据也显示，标准化的CRC发病率在发病年龄小于30岁IBD患者中是发病年龄大于30岁患者的4倍[10]。

2.2疾病严重程度和病程

　　UC-CRC发病风险与病变范围相关，全结肠炎风险最高，左半结肠炎为中度风险，而直肠炎和乙状结肠炎风险较小。全结肠炎患者患癌风险是普通人群的15倍，是左半结肠炎患者的2.8倍[11]。

　　其次，UC疾病活动程度也与CRC发病有关，研究显示内镜评分（OR=2.5,P=0.）和病理评分（OR=5.1,P0.）均与CRC风险相关[12-13]。炎症活动可增加氧自由基，产生致癌物质及导致DNA损伤等，促进CRC的发生。

　　另外，UC病程也与CRC发病明显相关，8年~10年后癌变率明显增加[14-15]，UC病程10年癌变率约2%，20年可达8%，而30年可高达18%[5,16-17]。中国的初步研究结果显示，UC-CRC的10年、20年、30年累及发病率分别为1.15%、3.56%和14.36%[18]。病程越长者癌变率越高，因此，美国胃肠病学会和英国胃肠病学会均建议UC病史8年~10年后进行CRC筛查。

2.3原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）

　　约3%~8%的UC患者合并有PSC[19]，合并PSC的UC患者CAC的发生率比其他患者增高。病程10年患者发病率9%，20年31%，25年者可高达50%，而仅有UC的患者发病率分别为2%、5%和10%[20]。另一项荟萃分析结果显示，UC-PSC患者CRC发病风险为21%，而仅有UC的患者CRC发病风险为4%[21]。UC-PSC患者罹患CRC时发病年龄较早，肿瘤部位多见于近端结肠，约74%的病变位于右半结肠，而且进展快，预后差[22]。

2.4遗传因素

　　一级亲属中有散发性CRC患者，该UC患者的癌变危险就增加1倍。若该亲属CRC发生年龄在50岁以前，则UC患者的癌变危险增高9倍（RR=9.2;95%CI:3.7~23）[23-24]。

3监测和预防策略

3.1监测

　　UC-CRC及其癌前病变监测主要依赖内镜检查。对UC患者全结肠镜筛查的主要目的是尽早发现肠黏膜内上皮内瘤变（异型增生）及其相关病灶，这是目前最有效的方法。在结肠镜筛查时尽量多段、多点活检以提高检出率，为提高识别率和达到准确活检可借助于染色内镜、放大内镜、共聚内镜等技术[25]。

　　目前国际上已有许多国家的专业学会（包括AGA,BSG,ASGE等）均对UC-CRC的监测制定了临床指南，其主要内容包括：（1）结肠镜监测应在疾病缓解期进行；（2）监测应在UC发病8年~10年后开始；（3）每1年～2年进行1次结肠镜检查；（4）对于合并PSC的UC患者，在诊断PSC后的每年均要进行结肠镜检查；（5）每隔10cm进行随机4象限活检；（6）如果检测到异型增生病变，应两位以上病理科医师会诊[5]。

　　欧洲的年指南[26-27]中将CAC的发生分为低、中、高3个危险度，依据风险高低对UC患者采用针对性筛查方案，低危险度人群每5年、中危险度人群每3年、高危险度人群每年行全结肠镜检查。

3.2预防

　　UC-CRC的预防主要是控制UC的病情发展，如果病情反复发作，内科治疗不能较好的控制肠道炎症，可行全结肠切除术，这样可以避免演变成CRC。

　　其次，一些药物具有预防CRC的作用（即化学预防），这类药物主要包括5-ASA，熊去氧胆酸和NSAIDs药物，叶酸和硫唑嘌呤等[28]。

3.2.15-ASA及其他NSAIDs：5-氨基水杨酸已被认为是UC-CRC的保护因素，长期规律应用5-ASA可以降低结肠癌患病风险，Moody等[29]研究发现，长期应用柳氮磺胺吡啶的UC患者CRC发病率下降10倍。5-ASA预防CRC的发生不仅是抗炎作用如下调COX-2/PGE2表达，而且可以影响肿瘤细胞的多种信号途径[30]，如抑制TNF-α/TGF-β介导的NF-κB途径和抑制β-catenin/Wnt信号通路，激活PPAR-γ[31]，具有抑制增生和促进细胞凋亡等。其他药物如阿司匹林或塞来昔布也具有一定预防CRC作用，规律应用阿司匹林或塞来昔布可能比5-ASA更有效，但仍需更多证据。

3.2.2熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）：UDCA主要用于PSC的治疗，但对于UC-PSC患者，UDCA具有较好的预防异型增生的作用，CRC风险可降低74%[32-33]；但也报道其作用不明显，因此目前UCDA的确切作用还需要进一步研究。

3.2.3叶酸：有一些研究提示叶酸对CRC具有一定的潜在预防作用[28]，但也有研究显示没有明显收益，但由于叶酸廉价易得，因此小剂量预防CRC的作用值得进一步观察。

3.2.4免疫调节剂：有结肠炎动物模型研究发现，TNF-α具有促肿瘤发生作用[34]；在临床研究中，TNF-α拮抗剂（英夫利昔）对预防CRC是一种保护因素[35]。目前，有关TNF-α拮抗剂与UC-CRC的研究相对较少，因此，其确切作用尚需深入研究。

4诊断和治疗

　　UC-CRC的诊断主要依赖内镜及病理检查，定期内镜检查并通过活检病理发现异型增生性病变。对UC患者全结肠镜检查时发现的隆起性异型增生病变称为异型增生相关性病变或肿物（dysplasia-associatedlesionormass，DALM）。UC相关DALM分为2类:一类是像一般人群中的散发性腺瘤，称为腺瘤样DALM（adenoma-likemass,ALM）；另一类是非腺瘤性DALM（non-adenoma-likeDALM）；两者都具有异型增生，其程度可分为高度异型增生（high-gradedysplasia,HGD）、低度异型增生（low-gradedysplasia,LGD）和不确定性异型增生（indefinitefordysplasia，IND）。ALM为无蒂或有蒂的乳头状息肉，表面光滑，边缘清晰，不含坏死组织,不伴溃疡和肠腔狭窄，常可经内镜下摘除，然后随访观察,其转归也与一般人群的结肠直肠腺瘤相似。非腺瘤样DALM表现为天鹅绒状斑片或斑块,不规则的结节和疣状增厚，病变基底宽广，表面粗糙，缘模糊，常伴有溃疡、糜烂和肠腔狭窄。腺瘤样与非腺瘤样DALM可在内镜下区分，但组织学和免疫化学表现会有重叠。非腺瘤样DALM是一组异质性异型增生病变,与癌变有很强的正相关性，达到38%~83%[36]，不能经内镜摘除，需要做结肠切除。

　　发现异型增生病变如果为HGD，应行全结肠结肠术和IPAA（ileal-pouchanalanastomosis）；对于LGD病变，文献报道从LGD进展到HGD的发生率不可从10年内低于3%到5年内近50%[37]，因此对LGD病变的处理尚有不同的意见，如果病变边界清晰，可以内镜下治疗，但有学者认为需手术治疗，也有学者建议密切随访[38]；应权衡结肠切除手术的利弊，对UC患者作出个体化的平衡决策。

原标题：溃疡性结肠炎合并癌变的早期诊治策略，发表于《医学与哲学》年第38卷第4B期（总第期），23-26页。

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