NRGH坏死性小肠结肠炎发病机制的新认识

特别回顾

坏死性小肠结肠炎(NEC)是早产儿最常见、最致命的胃肠道疾病。目前，NEC被认为是在细菌定植的背景下在未成熟宿主中发展起来的，通常是在服用非母乳饲料之后，疾病的发生部分被认为是由于与足月肠道粘膜相比，未成熟肠道粘膜对微生物配体的基线反应性增强。反应性的增加导致粘膜破坏和肠系膜灌注受损，部分反映了细菌受体Toll样受体(TLR)在早产儿肠道中的表达增加，以及其他因素使肠道对定植微生物的反应处于高反应状态。TLR在早产儿肠道中的表达增加，反映了该分子通过对Notch信号通路的影响，在调节正常肠道发育方面发挥了令人惊讶的作用。这篇综述将审查目前诊断和治疗NEC的方法，概述我们目前对其分子基础的认识，并强调过去十年来在制定这种毁灭性疾病的具体预防和治疗策略方面取得的进展。

坏死性小肠结肠炎(NEC)是早产儿胃肠道疾病的主要死亡原因，在北美每年每名新生儿中就有1-3人受到影响1，2，在美国目前的收费标准中，每个患者的平均总治疗费用为50万美元3，。重要的是，导致早产儿NEC发生的机制和NEC患者的管理经验可能对其他新生儿炎症过程有广泛的影响5，6。尽管治疗NEC5患者有几十年的经验。自从几十年前首次描述这种疾病以来，总体死亡率和治疗方法基本保持不变3，7。过去十年的密集研究工作已经开始阐明NEC的分子基础，并确定了几种有前途的生物策略，针对涉及的特定信号通路，可能预防和/或治疗早产儿的这种疾病。在这里，我们将讨论目前诊断和治疗NEC的方法，回顾关于其分子病理生理学的现有知识，并探讨在制定特定的预防和治疗策略方面取得的进展。

DefinitionsandepidemiologyofNEC

EpidemiologyandtrendsintheincidenceofNEC

目前NEC的发生实际上是新生态学家在保持早产儿存活方面取得的巨大成功的表现，目前全球估计每年有多达万早产儿出生，占全球活产儿的11%，1，2，8。仅在美国，早产率就约占所有新生儿的10%，非西班牙裔黑人的早产率高达13.23%9。由欧洲、北美、澳大利亚和新西兰的新生儿研究网络协调的大型、以人群为基础的、以医院为基础的多中心研究确定，在怀孕33周或出生体重为≤2,g1，10-18的婴儿中，NEC的发病率高达13%。有趣的是，在过去5年里，美国学术中心极早产儿的NEC发病率稳定甚至下降到约9%。分析1，这一趋势可能反映出人们提高了警惕，并实施了≤2,g1，10-18。尽管尚未确定NEC对性别、种族或民族的偏好，但在男性婴儿中观察到更高的发病率。非洲裔美国人比其他任何单一人口群体的早产儿发病率都高，这可能与这一人群中早产儿的发病率高于普通美国人口9，10，12，17，20有关。模态疾病发生在受孕后27-3周，在出生体重1,g1，7的婴儿中发病率最高(13%)。此外，总体存活率在过去50年中没有变化，NEC的平均死亡率为20%-30%，需要手术治疗的婴儿死亡率高达50%。虽然大多数非霍奇金淋巴瘤病例发生在早产儿中，但有一小部分足月或早产婴儿(即妊娠35周的≥)会出现类似非霍奇金淋巴瘤的胃肠道症状和体征，常常伴随着其他疾病22。

Keypoints

坏死性小肠结肠炎(NEC)是影响早产儿的最常见和最具破坏性的胃肠道疾病；由于缺乏治疗选择，NEC的总体死亡率在过去30年中保持不变。

NEC发展的主要危险因素是早产、细菌定植和配合饲料的使用。

在NEC的发病机制中，早熟的肠上皮容易对定植细菌产生过度的炎症反应，导致粘膜破坏和肠系膜灌注受损。

炎症反应的夸大部分是由于Toll样受体(TLR)的表达增加，TLR在早产儿肠上皮高水平表达。

TLR在早产儿肠道上皮细胞中的表达增加，反映了TLR通过影响Notch信号通路在调节正常肠道发育中所起的惊人作用。

尽管目前还没有治疗NEC的特效药，但已经确定了几个潜在的生物靶点，包括生长因子、灌注调节剂和具有潜在翻译重要性的新型TLR抑制剂。

FactorsaffectingthesusceptibilityforNECdevelopmentinprematureinfants.

尽管NEC的发病机制复杂且多因素，但它的发展涉及三个主要危险因素：早产、肠道细菌定植和配方奶喂养23。虽然没有明确的遗传易感性与NEC相关，但评估同卵双胞胎和异卵双胞胎的符合率的研究已经发现这种疾病的家族易感性2。此外，有证据表明，导致Toll-likereceptor(TLR)下游信号调节因子表达上调的基因变异，可能会导致该病易感性增加。TLR是一种识别革兰氏阴性细菌中发现的脂多糖的天然免疫受体。这些信号调节器包括核因子κB1(参见。25)、单个IgIL-1相关受体26、共受体分子淋巴细胞抗原96和小糖脂转运蛋白GM2激活剂27。此外，IL18启动子区域的单核苷酸多态性。28)与免疫表型由1型向2型转化相关的蛋白编码基因变异29均可影响NEC的发病风险。与NEC相关的其他重要临床因素在BOX1中总结。

DiagnosisofNEC

Clinicalandradiographicmarkers

有效的NEC治疗的基石依赖于对疾病的准确诊断，这通常可以建立在现成的临床、放射学和实验室口述数据的基础上。患有NEC的典型新生儿是一个发育良好的早产儿，但突然出现进食困难、腹胀、便血和败血症的迹象(即心率、呼吸频率、体温和血压的变化)5，7。诊断NEC的一个重要考虑因素是出现这些症状的胎龄，因为NEC30，31患者的胎龄与症状的发生和严重程度成反比。具体地说，妊娠27周出生的婴儿通常在-5周大时出现NEC，与怀孕近37周的婴儿相比，NEC发生的风险要高得多，后者的发病通常发生在出生13后的前2周内。大多数早产儿的NEC发病较晚可能与肠道微生物定植延迟和有毒微生物制剂的建立有关，部分原因是广谱抗生素的使用和较长的住院时间32-3。脓毒症的迹象可能与胃残留量高(定义为下一次肠内喂养前留在胃内的容积)2ml/kg的≥或前一次喂食量的50%以上有关，这可能表明存在喂养不耐受35，36。虽然喂养不耐受是与NEC37有关的最常见的早期胃肠道症状，但由于通过小型鼻胃或口胃管采样胃内容物的内在差异，以及获取胃液的程序缺乏标准化，对于使用胃残留物作为客观衡量标准及其在疾病进展方面的预测价值，仍存在一些争议。

为了描述和进行疾病分层，Bell评分系统已被广泛使用，该系统将NEC的严重程度评估为轻度(Bell期I)、中度(Bell期II)或重度(Bell期III)，如表1所示。NEC的诊断可以通过腹部平片来建立，在确诊NEC的早期阶段(Bell期II)可以发现肠壁内气体(所谓的肠气肿)，而晚期病例有气腹(Bell期。虽然没有特定的实验室标记被证实用于诊断NEC，但中性粒细胞减少症和血小板减少症通常出现在0-2例之间。对于患有NEC并可能出现重叠体征和症状的婴儿，包括自发性肠穿孔、败血症继发肠梗阻、对牛奶敏感、食物蛋白不耐受、与心脏病或血液系统紊乱相关的缺血性肠道疾病(例如，红细胞增多症)的婴儿来说，考虑替代诊断是至关重要的。

BiomarkersandnoninvasivetestingforthediagnosisofNEC.

容易获得的临床和放射学检查的相对非特异性文章建议有必要增加分子标志物以提高早产儿NEC的早期诊断水平。在这方面，在血液中检测到的几个分子的存在被评估了它们在建立NEC3-5诊断中的价值，其中一些已经显示出相当大的希望，包括急性时相反应物(如C-反应蛋白)和促炎细胞因子(例如，肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素8)5。此外，器官特异性生物标志物，如那些可能指示肠细胞损伤或肠屏障损害的生物标志物，包括肠道脂肪酸结合蛋白、肝脏脂肪酸结合蛋白、粪便钙保护素、三叶因子3和claudin-3(参考文献1，6)。在这些循环分子中，最有希望的可能是肠脂肪酸结合蛋白，这是一种参与肠细胞脂质代谢的细胞质蛋白7，8在肠细胞损伤后释放到循环中并分泌到尿液中，已被认为有助于预测NEC的发展8并与肠道坏死的程度7相关。此外，一种需要手术治疗的进展性NEC的识别策略已经被制定为一种新的算法，它结合了27个临床参数和三个尿纤维蛋白原肽生物标志物FGA、FGA和FGA。据报道，该算法可以在%的分析病例中准确预测疑似NEC患儿的手术需求，而单独使用9，50个临床参数时只有0.1%，但它仍有待独立验证，并在更大的人口研究中有效。因此，这些生物标志物和其他生物标志物可以考虑与评估肠道组织灌注(例如，近红外光谱)51的非侵入性监测技术结合使用，以识别那些有患NEC风险的婴儿。

使用多普勒超声评估肠壁的血流灌注被认为是一种准确的筛查工具，通过识别无穿孔的肠坏死的存在来确定是否需要手术干预52，53。虽然这一策略可能比传统放射学检测腹腔内是否存在游离空气更敏感和特异，但管壁内和管腔内空气的存在可能会使超声图像的可靠解释变得模糊。此外，有关多普勒超声检查使用的现有数据仍然局限于样本量在26-62名患者52，53名之间的小型临床研究。这一诊断策略和这里讨论的其他诊断策略是有希望的；然而，它们仍然没有完全得到证实，因此为NEC开发高灵敏度和特异性的诊断工具仍然是该领域最关键的需求之一。

Medicalandsurgicaltreatment

尽管在新生儿护理方面取得了相当大的进步，但NEC仍然是一种毁灭性的疾病，缺乏治愈方法。目前的治疗在很大程度上是非特异性的，包括使用广谱抗生素，开始肠道休息，提供液体和肌力支持以维持心肺功能2，5，39，5-56。在由新生儿研究网络3、13、16、17协调的大型、医院为基础的多中心研究中，高达50%的NEC病例需要手术干预，通常包括切除坏死肠。在极少数情况下，放置腹膜引流管和腹腔冲洗可能就足够了。虽然有几项研究报告说，接受腹腔引流和剖腹手术的患者可能会出现类似的结果(3，56，57)，但重要的是，自发性肠穿孔可能类似于NEC穿孔的最初表现，从而模糊了对这些研究结果的解释。已经公布了几个外科指南56、58-60。考虑到最初接受腹腔引流的婴儿中高达7%需要随后的剖腹产3，59，一种普遍接受的方法是为那些腹内压显著升高而影响通气的患者，或为体重在g以下的极小婴儿保留一次腹膜引流。表1(参考文献)提供了基于贝尔临床分期标准的更多信息。39)。

Out

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