免疫治疗诱发结肠炎的分子途径

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研究背景

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靶向CTLA-4或PD-1/PD-L1的单克隆抗体在人类恶性肿瘤中诱导的炎症性毒性，统称为免疫相关不良事件(irAEs)。检查点抑制剂诱导的结肠炎(+CPI结肠炎)是最常见的严重irAEs之一。

目前对+CPI结肠炎的治疗包括高剂量、全身皮质类固醇治疗和停用CPI，在不影响抗肿瘤免疫的情况下，开发针对+CPI结肠炎炎症途径的替代治疗方法至关重要。

该研究采用结肠活检组织，通过单细胞转录组测序(scRNAseq)和流式细胞术对免疫细胞群进行了全面分析。结果发现了+CPI结肠炎的细胞和分子通路，并确定了癌症免疫治疗这一重要副作用的潜在治疗靶点。

方法介绍

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研究结果

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1)+CPI结肠炎免疫细胞群的整体分析

对16例患者(n=6+CPI结肠炎，n=5+CPI非结肠炎，n=5对照)的CD45+免疫细胞进行scRNA-seq，得到51,个细胞的转录组数据。

两个对照组(+CPI无结肠炎组和对照组)的T细胞群与结肠炎患者的T细胞群有显著差异，说明这些T细胞群的变化与疾病状态有关，与是否用药无关。

结果表明：+CPI结肠炎与结肠免疫细胞的变化有关，包括细胞毒性T细胞和循环T细胞以及髓系细胞。

2)结肠炎相关的变化在于CD8+T细胞毒性和增殖程序

分析CD3+T细胞（包含CD8+T细胞和CD4+T细胞）的scRNA-seq结果，得到67,个细胞和相应的T细胞受体(TCR)序列的转录组数据。

CD8+T细胞可分为8个亚群。CD8+T细胞群在+CPI结肠炎患者和对照组之间显示出显著差异：cluster7(细胞毒性效应因子)和cluster8(循环T细胞，MKI67+)几乎只存在于+CPI结肠炎患者中。

结果显示：结肠中CD8+T细胞的显著变化的特征是由Trm向细胞毒性T细胞、周期效应T细胞转变。

3）CD4+效应T细胞和调节性T细胞在+CPI结肠炎中增加

CD4+T细胞共聚类得到10个细胞群，+CPI结肠炎和对照组中表现出主要差异，cluster9和cluster10几乎完全来自+CPI结肠炎患者。

与对照组相比，+CPI结肠炎患者CD4+T细胞中FoxP3+细胞的百分比及蛋白水平均明显升高。

结果表明：免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎并不是由于CTLA-4+Treg细胞消耗所致，炎症环境改变了Treg细胞的基因表达程序。

4)结肠炎相关T细胞和TrmCD8+T细胞群之间共享TCRs

作者研究了结肠炎相关细胞群中的T细胞的来源。在+CPI结肠炎患者中，cluster8(循环细胞)中94.2%的扩增TCRs与cluster7(细胞毒性效应细胞)共享。来自TrmT细胞群(1-3)的大量克隆扩增的TCRs与结肠炎cluster7和cluster8共享。

数据表明：在+CPI结肠炎患者中，结肠炎相关CD8T细胞亚群与TrmCD8T细胞亚群之间存在动态关系。

5)结肠炎相关T细胞群体的基因表达程序

CTLA4基因在结肠炎相关的CD8+和CD4+T细胞群中显著上调；结肠炎相关CD8+和CD4+细胞群中PDCD1(编码PD-1)的表达升高；TIM-3和LAG3特异性抗体在结肠炎相关CD8+T细胞和CD4+T细胞中(cluster10)中的相应基因HAVCR2和LAG3的表达升高(cluster7)。

大肠组织相关的上调基因是IFNγ应答的特征，与IFNγmRNA在大肠组织相关的CD8+和CD4+T细胞簇中的升高一致。

已有研究表明IFNγ可通过MHCI类和II类途径直接诱导结肠上皮细胞凋亡，增强抗原向T细胞的递呈。

6)髓细胞炎症基因表达特征

研究者分析了CD45+细胞中所有细胞群的炎症基因表达特征，结果发现，IFNγ-和TNFα-诱导的信号在髓系细胞中显著上调(cluster5)。表明IFNα改变了髓系细胞的基因表达程序，诱导趋化因子的表达，可以招募效应T细胞到炎症部位。

研究结论

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CXCR6、β7、TNFα及IL-1b的抑制性抗体可能是治疗CPI结肠炎的潜在靶点。

该项研究利用单细胞测序技术分析免疫检查点抑制剂诱发结肠炎的免疫细胞特征，采用了健康对照及免疫治疗后无结肠炎的对照组进行对比研究，最终筛选出了免疫不良事件潜在的治疗靶点，具有较高的临床应用价值。

参考文献

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LuomaAM,SuoS,WilliamsHL,etal.MolecularPathwaysofColonInflammationInducedbyCancerImmunotherapy[publishedonlineaheadofprint,Jun25].Cell.;S-(20)-7.

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