Olorinab是一种大麻素受体

Olorinab(APD),aperipherallyacting,highlyselective,fullagonistofthecannabinoidreceptor2,reducescolitis-inducedacuteandchronicvisceralhypersensitivityinrodents.

Olorinab（APD）是一种大麻素受体2完全激动剂，其作用于周围神经，具有高选择性，可降低啮齿动物结肠炎引起的急慢性内脏超敏反应。

Abstract

Abdominalpainisakeysymptomofinflammatoryboweldisease(IBD)andirritablebowelsyndrome(IBS),forwhichthereareinadequatetherapeuticoptions.Wetestedwhetherolorinab-ahighlyselective,fullagonistofthecannabinoidreceptor2(CB2)-reducedvisceralhypersensitivityinmodelsofcolitisandchronicvisceralhypersensitivity(CVH).Inrodents,colitiswasinducedbyintrarectaladministrationofnitrobenzenesulfonicacidderivatives.Controlorcolitisanimalswereadministeredvehicleorolorinab(3or30mg/kg)twicedailybyoralgavagefor5days,starting1daybeforecolitisinduction.CVHmicewereadministeredolorinab(1,3,10,or30mg/kg)twicedailybyoralgavagefor5days,starting24daysaftercolitisinduction.Visceralmechanosensitivitywasassessedinvivobyquantifyingvisceromotorresponses(VMR)tocolorectaldistension(CRD).

腹部疼痛是IBD和IBS患者的主要临床表现，对于这些患者而言，得到的治疗不充分。我们在结肠炎和慢性内脏超敏反应（CVH）模型中测试了olorinab-一种高选择性的大麻素受体2（CB2）完全激动剂，以降低的内脏超敏反应。研究通过直肠内予硝基苯磺酸衍生物诱发生成啮齿动物结肠炎模型。从诱导结肠炎前1天开始，口服管饲法向对照或结肠炎动物模型组予赋形剂（溶解olorinab的溶剂）或olorinab（3或30mg/kg），日两次，共5天。从结肠炎诱发后的24天开始，通过口服管饲法予CVH小鼠olorinab（1、3、10或30mg/kg），日两次，持续5天。

Exvivoafferentrecordingsdeterminedcolonicnociceptorfiringevokedbymechanicalstimuli.ColitisandCVHanimalsdisplayedsignificantlyelevatedVMRstoCRDandcolonicnociceptorhypersensitivity.OlorinabtreatmentsignificantlyreducedVMRstocontrollevelsincolitisandCVHanimals.Additionally,olorinabreducednociceptorhypersensitivityincolitisandCVHstatesinaconcentration-andCB2-dependentmanner.Incontrast,olorinabdidnotalterVMRsnornociceptorresponsivenessincontrolanimals.CB2mRNAwasdetectedincolonictissue,particularlywithinepithelialcells,anddorsalrootganglia,withnosignificantdifferencesbetweenhealthy,colitis,andCVHstates.TheseresultsdemonstrateolorinabreducesvisceralhypersensitivityviaCB2agonisminanimalmodels,suggestingthatolorinabmayprovideanoveltherapyforIBD-andIBS-associatedabdominalpain.

通过量化大肠扩张（CRD）引起的内脏运动反应（VMR）来评估内脏的机械敏感性。离体传入记录确定了机械刺激引起的结肠伤害感受器放电情况。在结肠炎和CVH动物模型中，我们发出对CRD和结肠伤害感受器超敏反应的VMR明显升高。Olorinab治疗可显著降低VMR水平，以达到抑制动物模型的结肠炎和CVH表现。此外，olorinab通过浓度和CB2依赖性方式降低结肠炎和CVH状态下的伤害感受器超敏反应。相比之下，oborinab不会改变对照组动物的VMR或伤害感受器反应性。我们在结肠组织中，尤其是上皮细胞和背根神经节中检测到CB2mRNA，在健康，结肠炎和CVH状态之间没有显著差异。这些结果表明，在动物模型中，olorinab通过CB2激动作用降低了内脏超敏性，其表明olorinab可能为IBD和IBS相关的腹痛提供一种新的治疗方法。

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

转载请注明：http://www.jingtiao123.com/jcylsj/6784.html